2q モノソミー。 5p欠失症候群(指定難病199)

染色体異常と遺伝病|初めての遺伝子検査

2q モノソミー

染色体異常(せんしょくたいいじょう)とは、染色体の、欠失・逆位・転座・重複などによる構造の変化や、染色体数の増減などの変異。 また、それが原因で起こるダウン症候群などの病気。 染色体突然変異。 元々は突然変異を起こした細胞を顕微鏡で調べた際、染色体が変化しているもの(数が違っていたり形態が違うなど)と変化が発見できないものがあり、前者を「染色体突然変異」、後者は(当時は確認できなかったが)染色体上の遺伝子だけが変化したと考えられ「遺伝子突然変異」または「点突然変異」と呼ばれ区別されたものである。 この記事では染色体の数・形態の異常を伴う染色体異常について述べており、染色体の数や形態の異常を伴わない遺伝子の異常による病気はに、原因の明らかでない先天奇形症候群はに詳述されている。 また、主に的な観点からの染色体異常を中心に解説する。 概要 [ ] ヒトは22対の常染色体と一対のを持つが、染色体の量的変化や形の変化があると染色体異常になる。 一例としてダウン症でよく見られる「染色体が47本(通常は46本)で21番目の染色体が3本(正常より1本多い)」というケースはこの1本の差で知的障害や内臓奇形などが引き起こされる。 また、これ以外にも染色体数は正常と同じ46本だが実際は21番染色体が他の染色体にくっついて(転座)結局3本分ある場合もダウン症になる。 染色体異常の種類 [ ] 細胞分裂時の染色体不分離現象によるもの 減数分裂する際に染色体が均等に別れず、本来別々の細胞に入る対の2本が同じ細胞に入り、もう一つの細胞では欠落する。 この細胞が受精するとその染色体の本数が通常と異なる細胞になる。 通常、染色体は2本で対をなしている(ダイソミー)が、これが1本になるのが「 モノソミー」、3本になるのが「 トリソミー」、4本になるのが「 テトラソミー」、5本になるのが「 ペンタソミー」という。 上述の「染色体が47本あるダウン症」は21番染色体のトリソミー。 不分離現象は必ずしも遺伝的ではなく、むしろ高齢の女性から生まれた子供に比較的多い。 染色体の数が1対が2本以外の組み合わせで全部そろったセットであるもの(倍数体)。 例として全部3本づつの69本(三倍体 triploidy)など。 三倍体単独は人間では通常流産するが、二倍体とのモザイクでは生存出生する場合がある。 人間を含む哺乳類では倍数体は致死もしくは出生直後に死亡することが多いが、カエルは半数体から3・4・5・6倍体でも普通に生存する など生物によって違いが多い。 第4と第20染色体の転座 ある染色体の一部もしくは全部が別の染色体にくっついているもの(転座) 均衡型転座と不均衡転座があり、均衡型では染色体の過不足はない(足りない分が他の染色体に同じだけある)ので正常だが、その人の生殖細胞からは転座した染色体が減数分裂でちゃんと1本分の遺伝子が渡されなくなるので不均衡転座の子供が生まれる確率がある 、習慣性流産の原因となる場合がある。 不均衡型では過不足(部分モノソミーや部分トリソミーなど、場合によっては完全トリソミーの場合も)が生じるので何らかの問題(場合によっては流産)が起きる。 なお、親に転座がなくても最初から不均衡転座が生まれるケースもあり「de novo(新生)相互転座」という。 染色体単位で転座しているロバートソン(Robertson )型転座というものもあり、こちらはDグループ(13~15番)かGグループ(21~22)の染色体の短腕が取れて(ここは遺伝子がないのでこれ自体は異常を起こさない)お互い長腕同士がくっついており、これによってDグループやGグループの染色体がトリソミーやモノソミー(部分型だが実質は1本丸ごとと変わらない変化になる)を起こす。 なお、転座している染色体の形状が通常と異なる(21番染色体の分だけ大きくなっている)他、(de novoでない限り)親を調べると染色体数が45本しかない事で見当がつく。 ある染色体の形が変わっているもの(欠失・重複) 転座と違いある染色体の一部が取れてたり(欠失)、逆に一部が二重に存在する(重複)もの。 染色体量に変化が起きるので異常が起きる。 また欠失の一種で染色体の末端部分が切れてそこがつながり輪のようになっているものもある(環状染色体)。 例として第5番染色体の短腕(V字状突出部の短い方)が欠損する(後述の)とネコなき症(猫鳴き症候群、仏:Cri Du Chat Syndrome 英:cat cry Syndrome)という丸顔で両眼隔離・発育障害・知能障害・子ネコ様の鳴き声などの異常が起きる。 また第18番染色体が環状染色体に変形している(E-18リング)と知能や発育に障害が出るほか中耳閉塞・内蔵手足奇形などが起きる。 なお、染色体には、短腕(p)と長腕(q)があり、例えば前述の5番染色体の片方の短腕が欠失することを5pモノソミー(「5番染色体短腕が1本分しかない」という意味)といい、5p-(ごピーマイナス)と表記する。 同腕染色体 「イソ染色体」とも、分裂時のエラーで両方同側(両方長いor両方短い)の腕になっている染色体。 エラーが起こった本人は対になる「両方短いor両方長い腕の染色体」があるので無症状だが、配偶子形成時に問題が生じ(部分トリソミーと部分モノソミーが同時に発生することになる。 )通常子供は流産や死産になる。 例外的に「X染色体の長腕の同腕染色体」だけは子供は生存可能だが、後述のになる。 染色体上の遺伝子が同一染色体内部で並びの向きや位置が変化したもの 向きが変わったものを「逆位」、位置が変化したものを「転位」という。 理論上は遺伝子量の違いはなく表現型は正常のはずで、実際に9番染色体中央部の逆位(inv 9 p12q13 )などは多くの健常者に見られるが、場所によっては何らかの障害や表現型異常を伴う場合もある。 染色体異常に限らないが正常の細胞と異常の細胞が混ざっていること。 症状は軽度になる。 片親性ダイソミー 普通は父母から1本ずつもらう染色体が、片方の親から2本もらった状態になること。 染色体の数は正常だが、障害が現れる。 とは、染色体のほぼ同じ箇所 15q11. 2 の欠失であるが、両親のどちら由来かによって症状が異なる。 全胞状奇胎と部分胞状奇胎でやや経緯は異なる(片親性ダイソミーと三倍体)が、両者とも正常の受精が起きなかったことによる染色体異常発生が原因とされる。 全胞状奇胎は無核卵子と精子が受精した場合で、大半が染色体23Xの精子の遺伝子を倍加させた46XX と一見正常に見えるが、哺乳類の場合は胎児と胎盤の発達に使う遺伝子がそれぞれ母親と父親由来の物なので、この場合(母親由来の遺伝子がない)胎児はごく小さいうちに致死となり、父親由来の遺伝子が多すぎるため胎盤の絨毛組織が異常発達する。 部分胞状奇胎は1つの卵子に2つの精子が受精することで発生し、精子2つ分の遺伝子があるため他に問題が無ければ69XXX、69XXY、69XYYのいずれかの三倍体になり、上記と同様に父親由来の遺伝子が多すぎるため、やはり胎盤の絨毛組織が異常発達する(胎児は生存する場合もある)。 常染色体トリソミー [ ] あるにトリソミーが起きると、その染色体が担当する物質産生などが通常の1. 5倍になって様々な影響を及ぼす。 常染色体の完全なトリソミーの誕生例は13番・18番・の3種類以外はごくまれにしか存在しないが、これはこれらの染色体がトリソミーを起こしやすいわけではなく、流産児の染色体を調べると一番多いのは16番染色体トリソミー であった。 (英語版の(8)、、、も参照。 ) この3種類の症候群が多い理由は、他の常染色体には、より重要な遺伝情報が多いため、トリソミーによる変化が致死となり早期に流産するためで、常染色体で一番遺伝子の数が少ないのは一番小さい21番染色体の337個だが、次に少ないのはサイズの近い22番(701個)や20番(710個)ではなく18番の400個、その次が13番の496個となっている。 このため上記の3種類の染色体は完全なトリソミーでも生存への悪影響が比較的小さく、出生時まで生存できる可能性がそれなりにあるが、これ以外の出生例が稀なのは生存への悪影響が大きすぎて 胎児でも生存が困難なのだろうと考えられている。 もっとも出生可能なものでも、流産・死産で出生前に死亡する例の方が多く、一番軽い21トリソミーでも8割は流産になるうえ、流産例と出生に至った例を調べても本質的な違いは見つかっていない。 21トリソミー( いわゆるダウン症候群) ICD-10 Q90. 9 の項目を参照。 18トリソミー 女児に多い(男児は流産する場合が多いため)。 18番染色体が過剰であるために引き起こされる先天性障害。 、、握ったままの手、耳介低位付着などの奇形があり、またになる可能性もある。 先天性心疾患は、など。 発見者の名前を取りと呼ばれることもある。 予後は21トリソミーより悪く、1967年の報告(Weber)では生存率は生後2か月で50%、2歳で5%(ただし18トリソミー判定以前に死亡した子供の例が抜けている可能性がある)。 1979~1988年の64例では生存期間中央値が4日、1週間生存が64%、1歳まで生存が5%。 2006年の時点で24例に手段を講じたうえで平均余命152. 5日、最高1786日だったという報告がある。 13トリソミー 女児に多い(男児は流産する場合が多いため)。 13番染色体が過剰であるために引き起こされる先天性障害。 発見者の名前を取りとも呼ばれる。 こちらも予後が悪い が、出生数自体が少ないので出生後の生存率でよいデータがない。 正常細胞とのモザイクではこれら3種以外のトリソミーも出生することがあり、このため染色体分析を行った場合に8・9・13・18・21・22番染色体いずれかの組が3本ある場合は他細胞の染色体混入混入ではなく実際にトリソミー細胞がある可能性を考慮すべきとされる。 常染色体のその他の数の異常については次の通り。 常染色体の完全なモノソミーは細胞レベルでも生存が困難なため、常染色体モノソミーだけは妊娠の自覚もないまま流産する。 正常細胞とのモザイクでも出生後ではまず見られず(自然流産の胎児ではまれにある)、もし染色体標本でモノソミーの細胞が混じっていた場合は標本制作時に本来あった染色体が無くなった可能性をまず疑うべきとされるほどである。 後述の部分モノソミーはモザイクでなくても状況に応じて生存できる場合もある。 相同染色体が1本もないのをナリソミーと呼ぶが、これも全て着床前に死亡する。 常染色体のテトラソミーについては、ほとんどが流産(もしくは着床前死亡)に終わり、出生例は18テトラソミーなどわずかに報告されているのみである。 常染色体部分モノソミー [ ] 5pモノソミー(5p-症候群) 5番染色体短腕の一部がすることによって起こる。 出生時に猫のようなかん高い鳴き声があることから、 猫鳴き症候群(仏:Symdrome de Cri Du Chat 英:cat cry Syndrome)とも呼ばれる。 特有の鳴き声は成長すると消失するが、重度の知的障害がある。 生後すぐは丸顔であるが、成長すると細顔になる。 便秘になるも併発する。 ダウン症の原因を発見したルジュンによって1963年に発見された。 4pモノソミー ウォルフ・ヒルシュホーン(Wolf-Hirschhorn)症候群 22番染色体の長腕q11. 2領域の微細欠失を原因とする、臓器の奇形などを有する。 性染色体異常 [ ] 性染色体の過剰 [ ] は元々男女で本数が異なり、正常女性でも1本以外は不活性化と言って活動を抑えるため、トリソミーやテトラソミーになっても過剰な染色体は不活性化して物質の生産の変動は小さく、常染色体トリソミーと比較して症状は軽く、一生発見されない場合もある。 ただし性別に影響を与える染色体であるため不妊や生殖器の奇形が起きることはある。 (Klinefelter) 正常男性核型がXYであるのに対し、が過剰である(XXY、XXXYなど)事で発生し、仮にXXYYなど、Y染色体も複数あってもX染色体が多い場合はクラインフェルター症候群になる。 外見も外性器も男性型であるが精巣の発達が悪く、この為男性ホルモン不足になりやすい他、高確率でになる。 女性化乳房が半数に見られる。 知能・精神面では平均すると知能がやや低下する(IQが平均より10~15低くなる)が、大人しい性格(引っ込み思案・恥ずかしがり・未熟・慎重など)とみられることが多い。 治療面ではテストステロン補充、女性化乳房が見られる場合は一過性の場合はそのままでもよいが持続するときは手術。 スーパー女性(超雌 ) 女性のみに発生。 正常女性核型がXXであるのに対し、X染色体が過剰である(XXX、XXXX、XXXXXなど)。 XXXの場合は「」や「Xトリソミー」や「トリプルX」と呼ばれる。 身長は高い傾向にあるが、肉体的には特に目立った点はない。 生殖能力も普通の女性と変わらない。 知能・精神面では平均すると言語IQが20ほど低下し、半数に言語理解や会話能力低下が見られたが、学習障害の範疇で特殊教育を必要とするものは少数であったと報告されている。 スーパー男性(超雄 ) 正常男性核型がXYであるのに対し、Y染色体が過剰である(XYY、XYYYなど)。 染色体数に応じてなどとも呼ばれる。 大多数は高身長で生殖能力は普通の男性と変わらない。 知能・精神面では平均すると正常の範囲だが兄弟より低めで、忍耐力が低い傾向がある。 (この為古い本などでは「凶暴性」と書かれていたこともあった ) 性染色体モノソミー [ ] 性染色体モノソミーについては、常染色体と異なり、生存に欠かせない遺伝子を持つX染色体のモノソミー(XO、ターナー症候群)は生存可能であるが、Y染色体のモノソミー YO は致死であり、受精後まもなく死ぬ(同じ理由でYYやOO 性染色体なし なども致死)。 また、XOも流産した胎児を調べると自然流産の10%ほどを占めることや、出生に至るのが2010年の調査で新生女児2500人に1人とXXYなど過剰な性染色体異常(500~600回の出産に1回くらい )に比べて極端に低いうえ、同じ45,Xの染色体でも流産するものとそうでないものがあり、この違いは分かっていない。 流産の比率から逆残すると受精から誕生に至るのが0. 5%程度という説もあり、あまりに低いことから「45,Xは本来致死で胎生期に正常細胞とのモザイク型だったものが成長中に正常細胞が失われ45,Xに見かけ上なったのではないか」という説もある。 正常女性核型がXXであるのに対し、X染色体のうち一本が完全または部分(短腕側)的に欠失している(X、XO)。 正常ではX染色体2本の対合による第一次減数分裂が起きずうまく卵子が作られないことによる卵巣の発育不全と、リンパ管の低形成が原因で体に浮腫が起きることで著しい、不妊(モザイクでないターナー症候群の妊娠例は28例のみ報告されている )、第二次性徴の欠如、新生児期の足の浮腫、首周りの襞(翼状頸)が見られ、45,Xでは17%に心臓や大血管の奇形、20%に腎臓の奇形も見られる(短腕欠落などの型はこれより少ない)。 これ自体が原因の知的障害はないので、低身長に小頭を伴う場合はターナー症候群ではない。 精神・知能面に関してはIQが同胞よりやや低いことがあるが正常の範囲。 子宮の未発達などの性未熟症に対しては、を行う。 低身長に対しては、補充療法の適応となる。 性染色体の組み合わせ一覧 [ ] 古いデータ(1969年)だが、学研の原色現代科学大事典 7-生命』にヒトの性染色体の異常をまとめた表があったので、これを掲載する。 性染色体の構成 性染色質 染色体数(2n) 性型 XY 0 46 正常男子 XYY 0 47 男子 通常は正常の範囲内 (編注:現在ではXYYと攻撃性や犯罪行動との関係は否定されている ) XXY 1 47 男子間性(クラインフェルター症候群) XXXY 2 48 〃 XXXXY 3 49 〃 XXXYY 2 49 〃 XXYY 1 48 〃 XX 1 46 正常女子 XO 0 45 女子間性(ターナー症候群) XXX 2 47 女子 正常に近いが知能が低めとなる傾向 XXXX 3 48 女子 しばしば知的障害や不妊を伴う XXXXX 4 49 〃 血液疾患における代表的染色体異常 [ ] をはじめとする多くのにおいて染色体異常を認める。 これらは後天的な変化であり、はしない。 あくまで細胞(すなわち異常)に限局して生じた染色体異常であり、患者のはもちろんのこと、患者の血液に含まれる正常な血液細胞や、他ののにも、これらの異常はみられない。 代表的転座・逆位・欠失・増幅・数の異常についてはを参照。 有名な染色体異常(p:短腕、q:長腕、数字:バンド)• 5qモノソミー() 5番染色体長腕の一部が欠失することによって起こるの一種。 t 9;22 q34;q11. t 11;14 q21;q32 BCL1遺伝子• t 14;18 q32;q21 遺伝子 、B細胞系のリンパ腫に見られる。 関連項目 [ ]• - -• - 注釈 [ ] []• 不均衡転座の子供ができる確率は転座場所で異なり通常は5~10%前後が多いが、1%以下から50%の例もある。 セントロメア付近で別々の染色体が合体している全腕転座の場合はその染色体が通常の2倍入るか全く入らないかの二択なので不均衡転座100%になる。 23Y精子受精の場合はX染色体がないため受精後まもなく致死となる。 13,15,18,21,22 番のトリソミーも比較的頻度が高い。 大きい染色体について言えば、6番染色体以上のサイズの染色体のトリソミーはモザイクも含めて致死であり(部分トリソミー除く)、1トリソミーに至っては着床前に死亡してしまう。 胎児期の時点で死亡が18トリソミーより圧倒的に多く、全妊娠期間中の流・死産率が18トリソミーが95%なのに対し13トリソミーは99%。 XXXXの場合は「XXXX症候群」や「Xテトラソミー」と呼ばれ、XXXXXの場合は「XXXXX症候群」や「Xペンタソミー」。 活動していない不活性なX染色体。 フォルゲイン反応で染まる。 説明ではクラインフェルター症候群について「睾丸の発育不全・無精子症・乳房の女性化・下肢や指が異常に長くなる」としている。 ではターナー症候群について「卵巣と子宮の発育不全・侏儒症・二次性徴欠如などが起こりときには写真のような翼状頸や外反肘などの奇形を伴う」とある。 説明ではトリプルXについて「体型は普通の女性と変わらず、二次性徴も見られる、一般的に知的障害をともなう。 」とある。 出典 [ ]• デジタル大辞泉Ver. 201904「染色体異常」• 「 」 国立遺伝学研究所 遺伝学電子博物館• 水谷仁 編集主任『Newton別冊 男性か女性かを決めるXY染色体の科学』株式会社ニュートンプレス、2013年、、p. 38-39。 MSDマニュアル家庭版. 2019年6月7日閲覧。 Witkin, H. ; Mednick, S. ; Schulsinger, F. ; Bakkestrom, E. ; Christiansen, K. ; Goodenough, D. ; Hirschhorn, K. ; Lundsteen, C. et al. 1976-08-13. Science New York, N. 193 4253 : 547—555. 参考文献 [ ]• 平山謙二(監)上坂義和(監) 高橋茂樹『STEP内科1 神経・遺伝・免疫』海馬書房、2010年、第3版、p. 269-271「E Turner症候群」 他。 吉川秀男・西沢一俊(編集責任者・代表)『原色現代科学大事典 7-生命』株式会社学習研究社、1969年、p. 135-152「細胞の分裂」・p. 180-183「情報の混乱-突然変異」他。 日本人類遺伝学会. 2019年5月26日閲覧。 外部リンク [ ]• この項目は、に関連した です。 などしてくださる(/)。

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GRJ 2q37微小欠失症候群

2q モノソミー

日本語訳者: 江田 肖(瀬戸病院 遺伝診療科),櫻井晃洋(札幌医科大学医学部遺伝医学) Gene Review 最終更新日: 2013. 31 日本語訳最終更新日: 2014. ウィルムス腫瘍は2例に報告されている。 一部の患者において、本症は2q37領域を含む染色体再構成(2番染色体逆位、環状2番染色体または2番染色体とほかの染色体における転座)により生じたものである。 2q37微小欠失症候群のほとんどの特徴的所見は HDAC4遺伝子変異が原因と考えられている。 微小欠失を有しない一部の患者においても、2q37欠失領域にある HDAC4遺伝子の不活性型変異が認められるため、 HDAC4遺伝子変異が本症のほとんどの所見を引き起こすと推測される。 早期介入プログラムへの登録は乳児期、個別的教育プログラム(IEP)は学齢期の患者にメリットがある。 四歳時および思春期における腎嚢胞スクリーニング検査は推奨されている。 染色体欠失に2q37. 1が含まれる小児患者にはウィルムス腫瘍のスクリーニング検査は考慮されるべきである。 リスクのある血縁者における評価:染色体欠失に2q37. 1が含まれる小児にウィルムス腫瘍サーベイランスの適応ができるため、リスクのあるすべての小児に遺伝学的検査を行うのが適切である。 遺伝カウンセリング 2q37微小欠失症候群のほとんどは正常核型の両親を有し、本人の染色体欠失は突然変異 de novo によるものである。 発端者同胞のリスクは両親の核型によって決まる。 両親が正常核型であれば、次の妊娠におけるリスクは無視できる。 両親のどちらかが均衡型の染色体構造異常であれば、発端者の同胞のリスクは増え、染色体再構成の特異的パターンによってリスクが変わる。 発端者の子のリスク:細胞遺伝学的に明らかな2q37欠失を有する患者は生殖能力がない。 しかし、2q37微小欠失症候群の軽症患者は生殖能力が正常と考えられる。 リスクの高い妊娠に対する出生前診断は可能。 通常、本症は突然変異 de novo であるが、染色体欠失または HDAC4遺伝子変異は常染色体優性遺伝形式をとる。 診断 臨床診断 下記の所見を有する小児は 2q37微小欠失症候が疑われる。 中手指骨短縮症E型とよばれる第3指〜第5指の中手指骨短縮(しばしば第4指のみ)• 低身長• 筋低緊張• 特長的顔貌• 丸い顔(個人差がある)• 前額部の突出• 高い眉毛• 深い眼球• 眼瞼裂斜下• 内眼角贅皮• 鼻翼低形成• 目立つ鼻柱• 薄い上口唇• 耳介の小奇形• 自閉症あるいは自閉症スペクトラム症候群• その他の形態異常• 中枢神経系 CNS 異常(水頭症、脳室拡大)• 気管軟化• 内臓逆位• 消化管異常• 腎奇形 その他の臨床所見• 骨減少症• AHO-like表現型の集団に2q37微小欠失(ルーチンの細胞遺伝学的検査で検出できない欠失)が認められたとの報告がある。 一部の2q37微小欠失症候群では、2番染色体逆位、環状2番染色体あるいは2番染色体とほかの染色体の転座のような2q37領域を含む染色体再構成により2q37欠失が生じている。 父親由来の1. 6Mb末端欠失による奇形および発達遅滞の1例が報告されているが、現時点で、最も小さい末端欠失は2. 7Mbである。 この染色体領域における遺伝子欠失は2q37微小欠失症候群を引き起こす可能性が高い。 2q37微小欠失症候群の臨床所見を有する一部の患者では、単独の HDAC4遺伝子変異あるいは隣接部の遺伝子欠失を有しない HDAC4遺伝子発現低下が認められるため、本症のほとんどの所見は HDAC4遺伝子変異により生じると推定される。 そのほかの候補遺伝子は「分子遺伝学」の項を参照のこと。 臨床検査 Table 1. 現時点で、記載されている遺伝子における遺伝子変異を検出する能力• 2qサブテロメアのプローブは市販されている。 サブテロメアFISHプローブは染色体2q37欠失の大多数を確認すべきである。 この方法は理論的に、サブテロメア配列が存在する場合、2q37中間部欠失が見逃される可能性がある。 BACクローンを用いた染色体マイクロアレイ CMA で、習慣流産の胎児組織から、2q37. 2を含む短い非均衡型転座が同定された[Bruyere et al 2003]。 欠失領域に対するより精密なマッピングは研究レベルでのみ行われるが、ほとんどの2q37微小欠失は市販のCMAでも検出できる。 サブテロメア欠失はFISHあるいはCMAにより検出されるが、FISH法は同時に存在する重複と欠失を見逃す可能性がある。 通常、エクソンや全遺伝子欠失/重複は検出されない。 検査結果の解釈 臨床的にはASと診断されながら11%あるいはそれ以上の患者で変異を同定できない理由としては,1)臨床診断が正しくない,2) UBE3Aの調節領域に同定できない変異が存在する,3) UBE3Aの機能に関連する他の未確認の機序や遺伝子変異がASの原因になっている,などがあげられる. 検査手順 q37微小欠失症候群発端者における確定診断のための検査 下記の検査手順が推奨される。 第一選択• 欠失/重複解析は2q37染色体領域における大きい欠失、微小欠失や微小重複を検出できるため、最初に行われるべきである。 また、欠失/重複解析は2q37微小欠失症候群と重なった所見を有するほかの微小欠失/重複症候群(例:Smith-Magenis症候群)をスクリーニングすることができる。 注:欠失/重複解析 例:CMA は通常、染色体構造を直接評価しない。 非均衡型転座や環状染色体が示唆される場合、これらの染色体構造異常を確認するために、従来の細胞遺伝学的検査が必要となる 第二選択• ほかの染色体再構成が見られる家系においては、核型検査(ルーチン的細胞遺伝学的検査)を実施すべきである。 染色体検査は正常だが、疑いが濃厚である場合に、2q37領域における標的欠失解析を行う。 上記の検査で2q37領域における微小欠失や染色体異常が認められず、2q37微小欠失症候群所見を有する発端者に HDAC4シークエンス解析を考えるべきである。 遺伝学的関連(アレル)疾患 2q37微小欠失症候群は幅広い臨床所見を呈する。 しかし、これらの患者の2q37微小欠失症候群表現型についての明確な記載がなかった。 自閉症の児童に関するあるパイロット研究では、検査結果が正常で異常所見のない1人の児童で2qサブテロメア欠失が認められた[Wolff et al 2002]。 同様に、400人以上の大規模な自閉症に関するコホート研究では、自閉症および大頭症を有する1名の児童からFISH法により2q37欠失が検出された[Reddy 2005]。 これらの患者に関する更なる分子的情報は有用であろう。 臨床像 自然歴 2q37微小欠失症候群は下記のような幅広い臨床所見を呈する。 2q37微小欠失症候群の表現型は分子的ブレイクポイントがまだ定義されていなかった早期の報告と異なる。 報告例の男女比は1より大きい(女性に多い)。 発達遅滞 ほとんどの患者に軽度〜中度の発達遅滞が見られる。 しかし、発達の遅れがあるにも関わらず図書館員助手として働いている1例や、大学生で、自閉症と平均的認知機能を有する1例の報告がある。 自閉症あるいは自閉症スペクトラム症候群 症候性自閉症には2q37微小欠失がよく見られる。 個人差があるものの、2q37微小欠失を有する個人のおおよその3分の1は自閉症や自閉的特徴が見られる。 上記にもかかわらず、2q37微小欠失症候群に特異的な行動表現はない。 指骨の短縮は機能的意味を有しない。 1歳未満の幼児に報告された症例もあるが、中手指骨短縮は小児早期には臨床的に明らかではない。 成長 2q37微小欠失症候群では一般より高頻度に低身長が見られる。 時に罹患乳児の成長障害が報告される。 肥満は小児期より現れ、年齢とともに頻度が上昇する。 低血圧 2q37微小欠失症候群の多くは低血圧や摂食困難が見られる。 特徴的顔貌およびその他の奇形 細くて高い眉毛を伴う深い眼球、鼻孔低形成、突出した鼻柱、薄い唇紅、軽度な耳介奇形を含む特徴的顔貌を認める。 丸い顔は伴うことも伴わないこともある。 顔貌の特徴は軽微であるため、経験の浅い医師は見逃しやすい。 顔貌特徴の識別に実体写真測量が使用されている。 乳首の低位や低形成は良く見られる。 関節過度可動性や皮膚の過伸展性も観察される。 大多数の報告で臨床情報がほとんど記載されていない。 湿疹 中度〜重度の湿疹は少数に報告されている。 骨減少症 2q37欠失による骨減少症は良く知られていないが、X線精密検査では一部の患者に骨減少症が認められる。 臨床的意味に関する記載はなかった。 胃食道逆流症(GER)中度〜重度のGERが見られ、外科的介入が必要とする場合もある。 ウィルムス腫瘍 2q37欠失およびウィルムス腫瘍を有する3名の孤発例が報告されている。 これらの患者全員は2歳前に発症していた。 Olsonら[1995]は、非均衡型転座der 2 t 2;15 q37;q22 を伴うウィルムス腫瘍の症例を報告した。 Jones[2011]は46,XY,add 2 q35 の核型にウィルムス腫瘍を有する1例を報告している。 上記の2例はともに2歳〜3歳の間にウィルムス腫瘍を発症した。 しかし、2q末端欠失に関する大規模なコホート研究に行われたスクリーニング調査では、ウィルムス腫瘍が見つからなかった。 その他の構造異常• 口蓋裂• 先天性難聴• 内臓逆位• 馬蹄腎を含む腎奇形• 全前脳胞症、脳梁無形成や水頭症を含む中枢神経系異常• 食道裂孔ヘルニア、幽門狭窄、異常回転や閉鎖を含む消化器異常および食道閉鎖• 2q37微小欠失症候群の高齢者はほとんど報告されていないが、筆者はFISH法によるサブテロメア解析、CMA検査の応用や、本症における長期的データの蓄積によって、より多くの患者が診断されると予測している。 文献的には、患者の大多数は寿命が短縮しないことが示されつつである。 細胞遺伝学および分子学的検査では、欠失のサイズと表現型に相関は見られない。 HDAC4遺伝子を含むAlbright遺伝性骨形成異常症様症状の責任領域を欠失する例の約半数に中手指骨短縮が見られる。 親の由来による影響はまだ確立されていない。 浸透率 2q37微小欠失症候群の臨床的特徴は明らかで、現時点でモザイクは報告されていない。 命名 2q37微小欠失症候群はオルブライト遺伝性骨形成異常症様3型とも呼ばれる。 頻度 2q37微小欠失症候群の頻度は不明。 ルーチンの細胞遺伝学的検査では微小な末端欠失が検出されにくいことや、身体診察で本症の臨床症状を鑑別できないことから、本症は過少診断されている可能性がある。 サブテロメアFISH法やCMA研究の臨床応用の普及によって、本症と診断される症例は増えると推測されている。 鑑別診断 本稿で扱われる疾患に対する遺伝学的検査の実施可能性に関する最新情報は,を参照のこと. オルブライト遺伝性骨形成異常症(AHO)は肥満、低身長、中手指骨短縮、皮下骨化や知的障害に特徴を付けられる。 ほとんどのAHO罹患者はGタンパクのアルファサブユニットをコードする GNAS遺伝子における不活性化変異を有する。 変異が母親由来の場合に、副甲状腺ホルモン PTH 不応症(偽性副甲状腺機能低下症1A型として知られる)、甲状腺刺激ホルモン TSH やゴナドトロピンに対する不応症も伴う• (ただし)著者らはAHOに見られる皮下石灰化またはホルモン不応症を有する2q37微小欠失症候群患者は認識していない。 Smith-Magenis 症候群との表現型の重なりはWilliamsら[2010]によって実証された。 歌舞伎症候群と疑われた2人の患者は2q37欠失を含む染色体再構成を有していた[Cusco et al 2008]。 CHARGE 症候群 2qと21qの不均衡型転座による2q37微小欠失を有する同一家系の2名の罹患小児に後鼻孔閉鎖が見られ、最初はCHARGE症候群と誤診された[Fernandez-Rebollo et al 2009]。 短指 症E型(第3指〜第5指の中手骨短縮)はターナー症候群にも見られる。 中手指骨短縮症D型、E型と重なった所見を有する骨格奇形症候群に HOXD13遺伝子変異が報告されている[Johnson et al 2003]。 注:本症に関する鑑別診断は、診断支援ソフトを参照すること(事前登録または研究目的の使用が必要)。 臨床的マネジメント 初診時の評価手順 2q37微小欠失症候群を診断するには下記の評価手順が推奨されている。 すべての先天奇形、痙攣あるいは行動の問題を示す自然歴• 全身の身体診察および奇形の評価• 頭囲、体重およびその他の身体測定• 肥満および成長障害における専門評価• 運動、認知機能および自閉症、自閉症スペクトラム行動、その他の行動的問題を診断するための集学的な発達と神経学的評価• 先天性心疾患を診断するための心臓超音波検査• ウィルムス腫瘍、腎奇形あるいはその他の腎臓疾患を診断するための腎臓超音波検査• 斜視や屈折異常を診断するための眼科検査• 難聴を診断するための聴覚検査• 異常神経所見を有する患者に対する脳画像検査 MRI, CTスキャン• 痙攣や治療経過観察のための脳波検査• 脊柱側弯症や骨格異常を検出するためのX線検査。 2q37微小欠失症候群における骨減少症の臨床的意義はまだ研究されていないが、この所見は良く見られると認識されるべきである。 骨減少症が見られる最も若い患者は3歳である。 医学的管理は臨床遺伝医あるいは、複合的治療が必要とする患者を管理するスキルを持つほかの医療従事者の協力のもとで行う。 早期介入プログラムへの登録は乳児に有益である。 小児科的評価に基づき、理学、作業や言語療法士の多分野の専門家グループによる個別的教育プログラム(IEP)はほとんどの学齢期の小児に有益である。 二次病変の予防 現時点で、なぜ2q37微小欠失症候群の多くが肥満になるのかまだ不明である。 肥満の進行を予防するために、筆者は実行できるかぎりの活動的なライフスタイルおよび良い食生活習慣を勧める。 サーベイランス Jonesら[2011]は2q37. 1領域を含まない2q欠失を有する患者のウィルムス腫瘍の発症するリスクが5%以下と報告した。 従って、彼らはこれらの患者におけるウィルムス腫瘍サーベイランスを推奨していない。 スクリーニングの間隔は明らかではないが、2q37. 1領域を含む欠失を有する患者にはウィルムス腫瘍スクリーニングが考慮されるべきである。 WAGR症候群およびBeckwith-Wiedemann症候群におけるウィルムス腫瘍スクリーニング手順には小児中期までに3ヶ月ごとの腹部超音波検査が含まれる。 2q37欠失を有する乳児や小児を管理する医師は最新の文献をチェックするのが勧められる。 小児早期に2q37微小欠失が同定された場合に、腎嚢胞の進行に対するスクリーニング検査は4歳時と思春期に実施されるべきである。 下記項目も推奨されている。 継続的な小児科の日常管理• 本症に関する新しい推奨や情報を得るために、臨床遺伝医による小児科的再評価• 2q37. 1領域を含む欠失を有する患者にはウィルムス腫瘍サーベイランスは考慮されるべきである。 リスクのある血縁者に対する検査は「遺伝カウンセリング」項目を参照する。 研究中の治療 注:本疾患における臨床試験は行われていない。 遺伝カウンセリング 「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質,遺伝,健康上の影響などの情報を提供し,彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである.以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価,遺伝子検査について論じる.この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的な問題に言及しようと意図するものではないし,遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない.」 遺伝形式 2q37微小欠失症候群は突然変異 de novo で起こった染色体異常によるものか、あるいは均衡型転座の片親から受け継がれたものである。 HDAC4遺伝子における欠失や変異は常染色体優性遺伝形式で受け継がれるが、本症は通常突然変異である。 患者家族のリスク 発端者の両親• 発端者のほとんどは突然変異による染色体欠失が生じ、その両親は正常核型である。 家系内染色体再構成は報告された症例の約5%に見られる。 これらの再構成の一部は細胞遺伝学的に微細である。 HDAC4遺伝子における欠失や変異のほとんどは突然変異であるが、家族性のケースも報告されている[Villavicencio-Lorini et al 2012]。 構造的不均衡型染色体構成(欠失や転座)を有する発端者の両親は均衡型染色体再構成のリスクがあるため、染色体検査を実施すべきである。 発端者の同胞• 2q37微小欠失症候群発端者の同胞のリスクは両親の遺伝学的状態によって決まる。 ほかの突然変異による染色体再構成と同様に、発端者の両親は正常核型であれば、次の妊娠におけるリスクは無視できる。 片親が均衡型染色体再構成の場合に、発端者同胞のリスクは高くなり、特異的染色体再構成のパターンやその他の変数によってリスクが決まる。 可能性は否定できないが、2q37微小欠失症候群における生殖細胞モザイクは報告されていない。 片親が HDAC4遺伝子変異を有する場合、発端者の各同胞のリスクは50%となる。 発端者の子• 現時点で、細胞遺伝学的に明らかな2q37欠失を有する患者が子をもうけたという報告はない。 初潮や後の続発性無月経を経験した1人目の女性患者と正常月経を有する2人目の女性患者が報告されている [Wilson et al 1995]。 2q37微小欠失症候群の軽症な患者において、正常な妊孕率を持つことは可能である。 この場合、全妊娠において、染色体欠失が50%の確率で受け継がれる。 他の家族• その他の血縁者のリスクは発端者両親の遺伝学的状態によって決まる。 遺伝カウンセリングに関連した問題 早期診断および治療を目的とする血縁者のリスク評価は「臨床的マネジメント」および「罹患者家族のリスク」項目を参照する。 家族計画• 意思決定に至るまで、妊娠前に遺伝的リスク、保因者の分類や出生前診断の適応を話し合うための十分な時間をとる。 罹患者、保因者あるいは保因者になる可能性のある若い成人に遺伝カウンセリング(子の潜在的リスクや生殖の選択肢に関する話し合いを含む)が行われることが望ましい。 DNAバンキング DNAバンクは主に白血球から調製したDNAを将来の使用のために保存しておくものである。 検査法や遺伝子,変異あるいは疾患に対する私たちの理解が進歩するため,罹患者のDNAを保存することは考慮すべきかもしれない。 胎児細胞の染色体末端を観察するのが困難であるため、FISH法による確認するための検査を行うべきである。 出生前診断の前に、家系内におけるこの病的変異が同定される必要がある。 *妊娠週数は最終月経の開始日あるいは超音波検査による測定に基づいて計算される。 関連情報 染色体起因しょうがいじを持つ親の会「Four-Leaf Clover」(略称 FLC) 分子遺伝学 下記の記述は最新の情報が含まれているため、GeneReviewsに記載されているほかの情報と異なる場合がある Table A 2q37微小欠失症候群:遺伝子とデータベース 遺伝子記号 遺伝子座 タンパク質 座位特異性 HGMD 該当なし 2q37 該当なし HDAC4 2q37. 3 ヒストン脱アセチル化酵素4 HDAC LOVD HDAC4 Table B OMIMにおける2q37微小欠失症候群の関連情報 BRACHYDACTYLY-MENTAL RETARDATION SYNDROME; BDMR HISTONE DEACETYLASE 4; HDAC4 分子遺伝学的発病原因 2q37微小欠失症候群のオルブライト遺伝性骨形成異常症様(AHO-like)表現型の責任候補遺伝子は下記に含まれる。 Chaabouniら[2006]は初めてAHO-like表現型の原因が2q37. 3にある HDAC4, GPC1, STK25遺伝子を含む約2Mbの中間領域に絞り込んだ。 HDAC4 遺伝子 2010年、Williamsらは単離の HDAC4遺伝子不活性化変異によるAHO-likeの2症例を報告した。 彼らは2q37微小欠失症候群の症候性的特徴が HDAC4遺伝子変異により生じたと唱えた(この2症例で同定されたアレル変異はOMIM 605314を参照する)。 最近、2q37と10q26のあいだに起こった潜在的均衡型転座を有する患者が、軽度な2q37微小欠失症候群所見が見られると報告された。 この症例の HDAC4遺伝発現量は対症群の67%であった。 患者の息子は、2q37. 1領域における9. 84Mbの欠失による非均衡型転座を有し、表現型がより重症で、遺伝子発現量が対照群の23%であった。 HDAC4遺伝子には27個のエクソンが含まれており、1084個のアミノ酸から構成されたタンパクをコードする。 ウィルムス腫瘍および、2q37あるいは2q37. 1の構造的欠失(その他の染色体異常がない)を有する3名の患者は報告されていた。 HDAC4遺伝子のセントロメアにある2q37. 1領域に腫瘍抑制遺伝子が含まれるとの仮説があるため、2q37. 1を含むより大きい染色体欠失によりウィルムス腫瘍がなりやすくなる。 Drakeら[2009]は孤発性のウィルムス腫瘍集団を研究したところ、 DIS3L2遺伝子および隣接する非翻訳領域microRNAである miR-562を含む360Kbの重要な領域が、腫瘍抑制遺伝子の役割を担うとのエビデンスを発見した。 全ゲノム解析研究では2q37における自閉症易罹患性領域が解明された。 2q37微小欠失を有する自閉的所見の関連候補遺伝子は下記に含まれる。 KIF1A遺伝子 ATSV遺伝子として知られていた はシナプス小胞の軸索輸送に関与する。 神経および骨格経路の構造的、機能的に関与する、 FARP2, HDLBP, PASKは候補遺伝子であることが分かった。 5Mbの欠失および自閉症を有する患者において、この三つの遺伝子は患者の血縁者や対症群に比べ、すべてが下流制御されている。 FARP2は神経突起および軸索誘導に関与するGTP加水分解酵素(GTPase)である。 Vigilin 高密度リポタンパク質結合タンパク質, HDLBP はコレステロール代謝に関与するマルチ-DH-ドメインタンパクであり、構造的にFMR1(脆弱X)に類似する。 Lukusaら[2004]は CENTG2( AGAP1として知られている)が自閉症の候補遺伝子の一つであると考えた。 細胞遺伝学的に明らかな2q37欠失、AHO-like特徴および正常な知能を有する自閉症の女性におけるこの遺伝子の欠失がWassinkら[2005]に確認された。 AGAP1遺伝子は胎児および成人の脳に発現し、エンドサイトーシス輸送に関与する。 原文 >.

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いろいろな染色体起因しょうがい

2q モノソミー

いろいろな染色体起因しょうがい 染色体起因障害と聞くとすぐに「ダウン症」が思い浮かべられますが、 実に様々なタイプがあります。 近年、染色体の研究が進み、染色体の数による障害だけでなく、 構造上の問題による障害についてもわかるようになりました。 その結果、今までよく知られていなかった染色体起因しょうがいが発見されるようになりました。 染色体の数だけ障害のタイプがあると言えるでしょう。 その一部をご紹介しましょう。 「珍しいタイプの染色体起因障害」は決してあなたのお子さんだけではありませんよ。 Four-Leaf Cloverは、親と子が主体の親の会ですので、 医学的な疾患の分類(遺伝子、染色体などなど)は、あえて、しておりません。 稀少例であればあるほど、情報が欲しいことを私たちは身をもって知っています。 ですので、この表には、染色体起因しょうがいに関わりのある「個人」や 「当事者団体」のHPであれば、それ以外の条件をつけずに、リンクをさせていただいております。 それぞれのHPに掲載されている情報について、詳細や質問、相談などは、 それぞれのサイトの管理者、会の運営者にお尋ねください。 リンクを希望される方は当会まで御連絡ください。 なお、リンク後、HPの移転などされる場合はFLC事務局までご一報いただければ幸いです。 その節にはよろしくお願いいたします。 名 称 症例・関連サイトなど 1qトリソミー症候群 1番染色体の長腕部分のトリソミー。 欧米で30例以上の報告があるが、国内の報告例は不明。 2pトリソミー症候群 2番染色体短腕の領域2の過剰による。 わが国では7例の報告があり、世界的には32例の報告がある。 2qトリソミー症候群 2番染色体長腕の過剰による。 世界的には36例の報告がある。 3qトリソミー症候群 3番染色体長腕の過剰による。 世界的には約50例の報告がある。 3p-症候群 3番染色体短腕の欠損による。 4pトリソミー症候群 4番染色体短腕の過剰による。 世界的には約70例の報告がある。 4p-症候群 Wolf-Hirschhorn症候群 4番染色体短腕欠失による。 出生は25,000〜165,000人に1人。 4qトリソミー症候群 4番染色体長腕の過剰による。 出生頻度は不明。 4q-症候群 4番染色体長腕欠失による。 出生頻度は不明。 5pトリソミー症候群 5番染色体短腕の過剰による。 出生頻度は25,000人に1人。 5p-症候群 猫鳴き症候群 Cri-Du-Chat症候群 5番染色体短腕欠失による。 出生頻度は50,000人に1人。 6pトリソミー症候群 6番染色体短腕の過剰による。 10例以上の報告例がある。 7qトリソミー症候群 7番染色体長腕の過剰による。 世界的には約40例の報告がある。 7q-症候群 7番染色体長腕欠失による。 世界的には約60例の報告がある。 8トリソミーモザイク症候群 Warkany症候群 出生は25,000〜50,000人に1人と推定されている。 9pトリソミー症候群 9番染色体短腕の過剰による。 出生頻度は不明。 9p-症候群 9番染色体短腕欠失による。 出生頻度は不明。 10p-症候群 10番染色体短腕欠失による。 出生頻度は不明。 10pトリソミー症候群 10番染色体短腕の過剰によるが、わが国での報告例はない。 11p-症候群 WAGR症候群 AGR症候群 11番染色体の短腕欠失による、隣接遺伝子症候群の1つ。 11pトリソミー症候群 11番染色体短腕の過剰による。 国内では2例の報告がある。 11qトリソミー症候群 11番染色体長腕の過剰による。 世界的には16例以上の報告がある。 11q-症候群 11番染色体長腕欠失による。 世界的には40例以上の報告があり、女性の方が多い。 12pトリソミー症候群 12番染色体短腕の過剰による。 世界的には30例以上の報告がある。 13トリソミー症候群 パトー症候群 ペイトウ症候群 13番染色体あるいはその一部分の過剰による。 出生頻度は5,000人に1人。 13q-症候群 13番染色体長腕欠失による。 14qトリソミー症候群 14番染色体長腕近位部の過剰による。 世界的には約30例の報告がある。 18トリソミー症候群 Edwards症候群 18番染色体の過剰による。 出生頻度は4,000〜8,000人に1人といわれ、男女比1:3と女性が多い。 18p-症候群 18番染色体短腕欠失による。 出生頻度は50,000人に1人といわれ、女性が多い。 18q-症候群 18番染色体長腕欠失による。 21q-症候群 21番染色体長腕欠失による。 22q11. 2欠失症候群 CATCH22症候群 22番染色体上の長腕における11. 2とよばれる部位の微細欠失による。 出生頻度は3,000〜5,000人に1人。 Aarskog症候群 X染色体に起因。 わが国での報例は32件。 男性に多い。 Angelman症候群 アンジェルマン症候群。 約半数の症例に15番染色体長腕欠失を認める。 Aniridia-Wilms腫瘍症候群 WAGA症候群と同義。 11番染色体短腕欠失による。 Apert症候群 常染色体性優性遺伝と言われるが散発例もあり、明確な原因は不明。 出生頻度は500,000人に1人。 Beckwith-Wiedemann 症候群 11番染色体に起因。 出生頻度は約10,000人に1人。 Bloch-Sulzberger症候群 色素失調症。 X染色体に起因。 常染色体優生遺伝を示し、女児に多く見られる。 Carpenter症候群 常染色体劣性の疾患と言われるが、明確な原因は不明。 Cockayne症候群 10番染色体に起因。 Coffin-Lowry症候群 X染色体短腕に起因。 Cornelia de Lange症候群 Crouzon症候群 Down症候群 ダウン症候群。 21番染色体の過剰に起因。 染色体起因症候群の中では最も出生頻度が高く約1,000人に1人。 Ellis-van Creveld症候群 Escobar症候群 Fragile X症候群 脆弱X症候群 Freeman-Sheldon症候群 Goldenhar症候群 Hallermann-Streiff症候群 Hermansky pudlak症候群 Johanson-Blizzard症候群 Joubert症候群 Kabuki Make-up症候群 Klinefelter症候群 Langer-Giedion症候群 Larsen症候群 Laurence-Moon-Biedi 症候群 Leopard黒子症候群 Leprechaunism症候群 Lissencephaly症候群 Miller-Dieker症候群と同義。 Lowe症候群 男の子にのみ発症する。 Marshall症候群 Miller-Dieker症候群 17番染色体短腕の欠失による。 Nager症候群 Nail-Patella症候群 爪膝蓋骨症候群 9番染色体に起因。 Pallister mosaic症候群 Pierre Robin症候群 Poly X症候群 Popliteal pterygium症候群 Prader-Willi症候群 Prune belly症候群 Progeria症候群 Rieger症候群 Rothmund-Thomson.

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